Urodzony w Ferrarze, wstąpił do zakonu dominikanów i został lektorem w klasztorze Św. Marka we Florencji. Był ortodoksyjnym katolikiem. Domagał się reformy Kościoła, obyczajów. Szybko zdobył olbrzymią sławę. Jego kazania, głoszone u Św. Marka, w katedrze i innych miejscach publicznych, ściągały tłumy, gromadząc – przynajmniej początkowo – równie entuzjastycznie i fanatycznie nastawioną arystokrację i lud. Przez jakiś czas jego zwolennicy organizowali „stosy próżności”, na których płonęły klejnoty, księgi i obrazy.
Savonarola z początku cieszył się mniej lub bardziej oficjalnym poparciem Wawrzyńca Wspaniałego, słuchając rad szeroko znanego Giovanniego Pica della Mirandola, którego „900 tez” właśnie Kościół odrzucił. Niebawem jednak zetknął się na dworze Wawrzyńca z intelektualistami, którzy – szczególnie słynny Ficino – przeciwstawiali boskiemu darowi proroctwa florenckiego mnicha swoją wiedzę astrologiczną. Po śmierci Wawrzyńca Wspaniałego w 1492 r. stosunki Savonaroli z jego następcą, Piotrem Medyceuszem, znacznie się oziębiły, potem zaś zostały zupełnie zerwane, kiedy w 1494 r. proklamowano republikę i do Florencji wkroczyły zwycięskie wojska Karola VIII, władcy Francji.
Odtąd Savonarola otwarcie głosił doktrynę – milenarystyczną. Zapowiadał straszne nieszczęścia i okrótne doświadczenia dla Włoch..., gdzie panuje zepsucie i tyrania władców, w tym również papieża..., po czym nastanie epoka Tysiącletniego Królestwa według Apokalipsy i po karach i doświadczeniach świat ujrzy tryumf Chrystusa...
Savonarola potępiał bezprawnych tyranów i dużą rolę przypisywał woli ludu. Choć nie kwestionował wyraźnie supremacji Rzymu i papieża, biskupa tego miasta, to jednak dość otwarcie domagał się reformy władzy kościelnej. Krótko mówiąc, mieścił się w nurcie reformatorów, który sto lat wcześniej zapowiadali – fratricelli i który sto lat później doprowadzić miał do reformacji.
Chociaż kazania Savonaroli budziły entuzjazm wśród ludu, zaczynały poważnie niepokoić konserwatywne środowiska patrycjuszowskie. Zawiązano intrygę i naciskano zarówno na Rzym, jak i na Florencję, żądając zakończenia niepokojów społecznych. Papież Aleksander VI ekskomunikował mnicha i zabronił mu publicznego głoszenia kazań. Savonarola nie posłuchał jednak. Zatrzymano go w końcu w murach klasztoru Św. Marka. Poddany torturom, uznany został za heretyka, choć do niczego się nie przyznał, i skazany na śmierć wraz ze swymi dwoma najwierniejszymi uczniami, Domenikiem Buonvicinim i Silvestrem Maruffim. Stracono ich we Florencji 23 maja 1498 r., ciała spalono, a prochy rzucono do rzeki Arno.